Prof. Dr. Ron Fouchier

Prof. Ron Fouchier, hoogleraar moleculaire virologie aan het Erasmus MC, afdeling Viroscience, is moleculair bioloog. Dit houdt in dat hij virussen probeert te begrijpen tot het niveau van enkele moleculen. Zodra we die enkele moleculen goed begrijpen zijn we in staat tot virus “engineering”, zodat we virussen kunnen toepassen zoals het ons uitkomt en niet zoals het virus dat uitkomt. , aldus prof. Fouchier.

Sinds het eerste uur maakt Fouchier deel uit van het OVIT consortium. Een jaar of zes geleden heeft Prof. dr. Casper van Eijck hem benaderd om zijn kennis van het Newcastle Disease Virus (NDV). Vanaf dat moment is er gestart het virus zódanig te veranderen dat het ten eerste veiliger en ten tweede beter wordt.

Virussen zijn kleine balletjes met erfelijk materiaal, die zichzelf vermenigvuldigen. De diversiteit aan virussen in de natuur is enorm, groter dan de totale diversiteit van planten, dieren, mensen en schimmels. Maar virussen roepen vaak angst op bij mensen. Dit komt omdat ze te klein zijn om met het blote oog te zien en men eigenlijk alleen de virussen kent die ziek maken. Echter, van 99,99% van de virussen worden mensen niet ziek. Bovendien is de realiteit dat sommige virussen -zelfs de meest ziekmakende- inmiddels via engineering tot geneesmiddelen zijn omgevormd. Een goed voorbeeld hiervan is HIV, het AIDS virus. Toen ik mijn carrière begon, zo’n 30 jaar geleden, gingen patiënten dood aan AIDS. Inmiddels is het zo dat niemand meer aan HIV hoeft te overlijden. Sterker nog, het virus is inmiddels zó versleuteld dat we er kleine kinderen met dodelijke genetische defecten mee kunnen genezen.

Met kanker kan dit ook. Er zijn diverse studies beschreven over natuurlijke virusinfecties die kanker als sneeuw voor de zon doen verdwijnen. Mazelen virus, herpes virus en NDV zijn goede voorbeelden. Onderzoekers en bedrijven doen hier logischerwijs verder onderzoek naar. Zij gebruiken in eerste instantie levend verzwakte virussen die als vaccin dienen, omdat die bewezen veilig zijn. Vaccins kun je dus zien als ‘laaghangend fruit’; virussen die snel en makkelijk zijn in te zetten tegen kanker. Maar om kanker goed te kunnen aanpakken, wil je geen verzwakt, maar juist een effectief virus inzetten.

Wat houdt virus engineering precies in? Het probleem van NDV is dat het gevaarlijk kan zijn voor kippen. Dierenartsen en boeren worden er soms ook mee geïnfecteerd, maar ondervinden geen problemen. Wij gaan NDV zo versleutelen dat het kankercellen aanvalt, maar als het virus per ongeluk in het milieu terecht zou komen het geen gevaar vormt voor kippen. Dit doen we door de genen dusdanig te veranderen dat het virus niet meer kan vermenigvuldigen in vogels. Virussen kenmerken zich door een specifiek gastheerbereik, wat wil zeggen dat ze uitsluitend het doelwit organisme kunnen infecteren. Wij gaan deze eigenschap verder versterken. Tegelijkertijd voegen we genen toe die het afweersysteem van de kankerpatiënt zo hard mogelijk aanzetten om tumorcellen aan te vallen en op te ruimen. zegt prof. Fouchier.

Er is inmiddels een antistoftherapie, checkpoint inhibitors, in omloop voor kankers. Recent ontvingen de Amerikaan James Allison en de Japanner Tasuku Honjo de Nobelprijs Geneeskunde voor deze doorbraak in immuuntherapie. Deze antistoftherapie is erg duur, en werkt (vooralsnog) niet tegen alvleesklierkanker. Binnen het OVIT consortium zijn we ervan overtuigd dat we met het inzetten van oncolytische virussen ook immuuntherapie kunnen bereiken, maar goedkoper en effectiever. Virussen kunnen ons afweersysteem van nature enorm goed stimuleren. Een virus in een tumor zal een agressieve afweerreactie op gang brengen die de tumorcellen aan zal vallen.

Dat dit principe werkt is bewezen met engineering van een oncolytisch herpesvirus dat inmiddels op de markt is voor de behandeling van melanomen. Wat nieuw is van ons onderzoek is dat wij NDV gebruiken en dat wij alvleesklierkanker willen behandelen, één van de meest moeilijk te behandelen vormen van kanker.

Wij hebben gekozen voor NDV na een vergelijking van diverse virussen in verschillende kankercellen. NDV bleek het meest efficiënte virus in het doden van kankercellen in dit onderzoek. Door engineering van NDV denken we die efficiëntie nog verder te kunnen verhogen. We verwachten dat bij een uiteindelijke behandeling de patiënten een paar dagen grieperig zullen zijn omdat het virus een afweerreactie op gang brengt. Hoe beter die reactie op gang komt, hoe beter de tumor opgeruimd wordt, maar dat levert dan wel een tijdelijk griepbeeld op.

Vanzelfsprekend gelden er strikte regels voor het toedienen van een virus aan patiënten. Die regels beschermen zowel de patiënt als het milieu. In het geval van NDV denken we bij het milieu vooral aan kippen en moet er bewezen worden dat er geen schadelijke effecten optreden wanneer NDV in patiënten wordt toegepast. Er loopt een speciaal onderzoeksproject met de Nederlandse overheid om te komen tot een beoordelingskader voor deze nieuwe therapieën. Zowel prof. Rob Hoeben als prof. Ron Fouchier hebben jarenlang als adviseur opgetreden bij de milieurisicobeoordeling van Nederlandse en Europese studies met gentherapie, zij weten dus aan welke criteria er voldaan moet worden. Samen met de overheid en andere stakeholders gaan de onderzoeksteams van Hoeben en Fouchier criteria opstellen om te bewijzen dat de virustherapie veilig is, voor zowel patiënt- als milieu, en deze criteria toepassen.

In de geschiedenis van de gentherapie duurden ontwikkeltrajecten gemiddeld zo’n 20 a 30 jaar. De engineering van HIV is medio jaren negentig gestart en de eerste toepassing vond plaats in 2011. Omdat ons streven is om onze virussen al over 4 a 5 jaar naar de patiënt te brengen, moeten er veel processen naast elkaar lopen. Virus engineering en virusproductie, de effectiviteit proeven en de veiligheidsstudies. Aangezien deze processen parallel lopen, kunnen zij elkaar ook beïnvloeden. Allereerst moeten we aantonen dat de virustherapie werkt in de tumorcel in het lab. Vervolgens moet er bewezen worden dat het werkt in een diermodel en moet worden hardgemaakt dat het veilig is voor het dier. En verder moeten we dus laten zien dat het veilig is voor de omgeving. Pas daarna kunnen we gaan testen op veiligheid en werkzaamheid in patiënten.

Het proces om het virus naar de patiënt te brengen is interessant maar ook lastig, gezien het belang van zowel patiënt- als milieuveiligheid. Dit proces wordt gestuurd vanuit “loket gentherapie” van de Nederlandse overheid dat de beide trajecten coördineert, gesteund door adviezen van onafhankelijk medisch deskundigen. De Centrale Commissie Mensgebonden Onderzoek (CCMO) beoordeelt de patiëntveiligheid en Bureau Genetisch Gemodificeerde Organismen (bGGO) van het Ministerie van Infrastructuur en Waterstaat buigt zich over het milieurisico. Dit zijn twee hele strikte procedures, die uiteindelijk niet alleen voor Nederland, maar ook voor Europa gelden. In theorie zouden we over drie jaar het virus naar de patiënt kunnen brengen. Dan hopen we het traject met alle autoriteiten, nationaal en internationaal, afgerond te hebben en alle testresultaten die zij nodig achten om veilig van start te gaan te hebben voltooid.

De verwachting voor dit onderzoek is dat ook andere moeilijk te genezen kankers (zoals glioblastoma en prostaatkanker) kunnen meeliften op onze successen, en dat ook andere onderzoeksvelden baat hebben bij dit nieuwe onderzoek aan gentherapie.

Meer interviews